COVID-19

A informação incluída neste post não é nem completa nem definitiva e poderá ser actualizada a qualquer momento.

Introdução

O SARS-CoV-2 é um RNA-vírus de sentido positivo não segmentado, que faz parte da família dos Coronavírus (coronavírus sazonais, SARS, MERS). Este vírus, como o vírus da SARS, ataca os receptores ACE2 localizados nas células alveolares tipo 2 e no epitélio intestinal.  

Este novo Coronavírus foi reportado pela primeira vez em Wuhan, China, em Dezembro 2019 após um provável contágio inicial animal -> homem (facto que já tinha sido previsto em 2007), e só foi declarado o estado de pandemia global dia 11 de Março de 2020 pela Organização Mundial da Saúde, mostrando uma certa incompetência por parte desta instituição nos últimos tempos, sobretudo nas fases iniciais quando o epicentro ainda estava localizado na província de Hubei.

O SARS-CoV-2 está sujeito a mutações, facto que pode complicar a sua virulência, assim como a sua capacidade de transmissão (https://nextstrain.org/ncov).  


Globalmente, o número de pessoas diagnosticadas com a COVID-19 ultrapassou o milhão dia 2 de Abril de 2020, com uma taxa de letalidade global de 5.2%. Em comparação, a epidemia da SARS que afectou 8096 pessoas entre Novembro de 2002 e Julho de 2003 tinha uma taxa de letalidade de 9.6%, enquanto a MERS que infectou 2494 pessoas entre Abril de 2012 e Novembro de 2019 tinha uma taxa de letalidade de 34.4%. Estos dados devem ser interpretados com cuidado, enquanto os sistemas de saúde são heterogéneos nos vários países do mundo e não têm em conta os doentes com doença ligeira ou assintomáticos não diagnosticados.

Fisiopatologia

Parece haver essencialmente dois mecanismos fisiopatológicos na COVID-19:

  • ARDS, com dano alveolar difuso e membranas hialinas devido a acção directa do vírus;
  • Tempestade de citocinas, parecida com a sepsis bacteriana ou a linfohistiocitose hemofagocítica (com franco aumento dos parâmetros de fase aguda)

Estádio I (Early infection)

  • Fase de incubação seguida de sintomas não específicos (febre, tosse seca) e ligeiros, que pode durar vários dias;
  • O doente não necessita de internamento;
  • É a fase da replicação viral, com resposta imunitária inata incapaz de conter o vírus;
  • Os antivirais teoricamente podem ser benéficos sobretudo nos doentes com maior risco de desfecho fatal;
  • A imunossupressão pode ser deletéria.

Estádio II (Pulmonary phase)

  • Agravamento súbito com insuficiência respiratória hipoxémica que pode progredir rapidamente para ARDS com necessidade de entubação e ventilação mecânica;
  • Os marcadores de inflamação estão elevados;
  • É a fase da resposta imunitária adaptativa, com redução da carga viral, mas também com aumento da inflamação e lesão tecidual;
  • Os antivirais teoricamente podem ser benéficos (embora em mesura menor que na fase anterior);
  • A imunossupressão pode ter indicação nos doentes com manifestações mais severas (ARDS).

Estádio III (Hyperinflammation phase)

  • Os doentes continuam a piorar com coagulação intravascular disseminada e insuficiência multiorgânica;
  • Há aumento franco dos parâmetros de fase aguda e do D-dimero;
  • Caracterizada por uma tempestade de citocinas;
  • Os tratamentos iniciados no estádio II podem ser continuados;
  • Uma terapêutica imunomoduladora mais agressiva pode ter indicação nesta fase.

Contudo, ainda estamos longe de perceber com certeza todos os reais mecanismos patogenéticos desta doença, e muitas questões ainda ficam sem resposta.

Transmissão

O SARS-CoV-2 tem um R0 estimado (indicador de transmissibilidade do vírus -> número de casos secundários por qualquer caso positivo) de ~2-5, comparável ao R0 estimado no surto de SARS em 2002-2003.

Como no caso da gripe, a transmissão do SARS-CoV-2 é por gotículas (a regra da distância de segurança ~2 metros não é suportada pela evidência, embora seja claro que à medida que aumenta a distância da fonte aumenta a segurança) ou superfícies e objectos contaminados. O contágio por gotículas pode ser prevenido através da utilização de uma máscara cirúrgica standard. As gotículas podem depositar-se sob forma de fômites nos objectos ou superfícies que rodeiam a pessoa infectada, com a capacidade de perdurar durante ~4 dias (consoante o tipo de superfície); por sua vez, outras pessoas podem infectar-se ao tocar nestes objectos ou superfícies e depois tocar nos olhos, nariz ou boca com as mãos. Neste contexto, é fundamental:

  • Desinfectar regularmente as superfícies com etanol 70% ou hipoclorito de sódio 0.5%;
  • Evitar o contacto com a face (a máscara cirúrgica pode ajudar, neste sentido);
  • Limitar a utilização do estetoscópio.

A transmissão pelo ar, segundo estudos recentes, é possível, pelo que pode haver necessidade de usar mascaras N95 (FFP2 e FFP3); as orientações sobre quando utilizar este tipo de protecção, infelizmente, não são consensuais (unicamente para procedimentos geradores de aerossóis -> entubação orotraqueal, ventilação não invasiva, cânula nasal de alto fluxo, extubação, reanimação cardiorrespiratória, ventilação com ambu, broncoscopia, traqueostomia; vs. para o contacto com todos os doentes com COVID-19). Os quartos de pressão negativa são o ideal, embora não estejam disponíveis muitas vezes. Num estudo realizado em voluntários saudáveis, não houve evidência de uma aumentada produção de aerossóis com a cânula nasal simples, com a mascara de alto fluxo com reservatório ou com a oxigenoterapia por cânula nasal de alto fluxo.

A transmissão pode verificar-se a partir de pessoas assintomáticas (daqui a provável importância de uma estratégia que prevê testar não só os sintomáticos tipo o controlo da temperatura, mas também os assintomáticos sobretudo em contextos de cuidados de saúde) mesmo na fase pré-sintomática, e os doentes podem ter um exsudado nasofaríngeo positivo durante semanas após a convalescença, embora o vírus não seja viável após ~8 dias desde o início das manifestações clínicas, a significar que uma PCR positiva não reflecte a presença do vírus clinicamente activo mas sim a presença de partículas de RNA viral. Contudo, é possível que nos casos mais graves a transmissão seja prolongada. As orientações recomendam dois pares de exsudados negativos (nasofaringe + orofaringe) a distância de 24-48 horas um do outro antes do levantamento do isolamento. No futuro, a saliva poderá vir a ser um local de colheita importante, tendo mostrado uma sensibilidade superior ao exsudado naso-orofaringeo.

A transmissão é mais provável nos espaços fechados e quando a exposição ultrapassa os 10 minutos, sobretudo (~90% dos casos) em contextos de alto risco como o local de trabalho e o domicílio, os restaurantes, os lares de idosos e os transportes públicos e ainda durante actividades como cantar e falar. Os supermercados e actividade física ao ar livre não representam situações de alto risco.

A COVID-19 é uma infecção “descendente”, ou seja com o avançar da doença a carga viral é significativamente mais alta nas vias aéreas inferiores (sobretudo nos doentes críticos). Por isso, as medidas mais importantes resultam ser o distanciamento social e uma higiene das mãos rigorosa (pelo menos com álcool a 60%).

O vírus já foi detectado nas fezes, na urina, no sangue, no liquor, na conjuntiva e no liquido pleural; contudo, o significado que isto assume para uma eventual forma de transmissão do vírus ainda não está esclarecido.

Homens de meia idade e mais idosos descompensam mais que as mulheres com mais que uma comorbilidade.

As crianças, em comparação aos adultos, parecem ter quadros mais ligeiros. Contudo, mesmo os jovens sem factores de risco conhecidos podem desenvolver quadros clínicos graves com necessidade de cuidados intensivos. Além disso, nos últimos tempos há relatos em vários Países de apresentações simil-Kawasaki em crianças positivas ao SARS-CoV-2; o contributo do vírus para estas manifestações ainda é desconhecido.

EPI

A evidência científica sobre a eficácia dos diferentes tipos de máscara facial na prevenção de infecções respiratórias durante situações de epidemias e pandemias é escassa e discordante. Contudo, a COVID-19 é uma doença que actualmente não possui tratamento específico ou vacina e se está a difundir numa população naïve do ponto de vista imunológico. As mortes aumentam e os sistemas de saúde estão à beira do colapso. Embora a OMS (e, de reflexo, a DGS) afirmem que o uso de máscaras deve ser limitado a pessoas com sintomas sugestivos de COVID-19 e aos profissionais de saúde, como medida cautelar de maneira a não esgotar o stock existente e perante a ausência de evidencia cientifica consistente, é opinião de muitos que num contexto de pandemia como o actual não é necessário esperar por ensaios randomizados controlados. As máscaras são simples, económicas e potencialmente eficazes se utilizadas em casa (por pessoas sintomáticas) e fora de casa em situações com aglomerados de pessoas (ex. transporte publico, supermercados, etc.), de maneira a reduzir o risco de transmissão (sobretudo a partir de pessoas assintomáticas). Mais uma vez, não se podem ser esquecidos os potenciais erros graves cometidos pela OMS.


Clínica

A apresentação clínica é altamente variável; a mais frequente é uma doença símil-gripe.

  • Febre (a ausência de febre não exclui a COVID-19)
  • Tosse
  • Dispneia
  • Mialgias
  • Cefaleia
  • Odinofagia
  • Sintomas gastrointestinais (náusea/vomito, diarreia) em ~10% dos doentes
  • Rinorreia
  • Dor torácica
  • “Hipoxemia silente” (sem dispneia)
  • Anosmia
  • Disgeusia
  • Anorexia
  • Astenia

Geralmente, o exame objectivo não é específico.

O período de incubação médio é de 4 dias, mas pode ir até 14 dias. Nos casos mais severos, a dispneia inicia ~6 dias após a exposição ao vírus, o internamento verifica-se ~8 dias após a exposição e a entubação/admissão em Unidade de Cuidados Intensivos após ~10 dias da exposição inicial, pelo que dar alta ao 12º dia pode ser opção razoável se o doente estiver clinicamente estável.

Em relação à duração dos sintomas:

  • Febre -> 4-12 dias
  • Dispneia -> 13 dias
  • Tosse -> 19 dias

Laboratório

  • Hemograma completo
    • A conta dos glóbulos brancos costuma ser normal
    • A linfopenia é frequente (~80%)
    • A trombocitopenia ligeira é frequente (valores mais baixos representam um factor prognostico negativo)
  • Coagulação com D-dimero e fibrinogénio
    • É possível observar uma coagulação intravascular disseminada
  • Ureia, creatinina, ionograma completo com magnésio e fosfato  
  • Provas de função hepática, CK
  • Proteína C reactiva
    • Aumentada, reflecte a severidade da doença e tem valor prognóstico
  • LDH, ferritina, troponina de alta sensibilidade, NT-proBNP
    • Têm valor prognostico
    • Em relação ao aumento dos níveis de troponina, na maioria dos casos não são necessárias terapêuticas especificas para a síndrome coronária aguda (mas considerar sempre ECG e ecocardiograma)
  • Procalcitonina
    • Aumentada de forma moderada, tem valor prognóstico
    • Atenção aos falsos positivos (inflamação severa, infecções fúngicas, DRC -> elevar o cut-off)
  • Exsudado nasofaríngeo e orofaríngeo para influenza e outros vírus respiratórios
    • A coinfecção, embora improvável, é possível
  • Hemoculturas
    • Se clinicamente justificado
  • Antigenúrias urinarias para pneumococo e legionella
    • Se suspeita de infecção bacteriana

Testes específicos para COVID-19

  • Exsudado nasofaríngeo e orofaríngeo
  • Aspirado endotraqueal (se entubado)
  • Lavado bronco-alveolar ou expectoração provocada são outras opções no doente não entubado, mas há um elevado risco de contágio

A performance da RT-PCR realizada para os exsudados depende de uma boa técnica de colheita; além disso, os doentes mais graves com uma maior carga viral têm maior probabilidade de obter um teste positivo, enquanto no início da doença a sensibilidade pode ser inferior. Globalmente, a especificidade é alta, mas a sensibilidade parece ser ~75%, pelo que uma única RT-PCR negativa não exclui a COVID-19 (sobretudo na fase inicial da doença). Se a RT-PCR for negativa mas a suspeita clínica é elevada, deve ser considerado o isolamento e novo teste a distancia de vários dias. De todas as formas, nesta fase da pandemia todos os doentes devem ser considerados COVID-19 positivos até prova em contrário.

A esperança, neste contexto, é que sejam desenvolvidos rapidamente testes serológicos validos para encontrar pessoas já expostas à doença e potenciais imunes, embora o facto de apresentar anticorpos não queira dizer que haja protecção ou imunidade garantida.

Exames radiológicos

O achado típico é representado pelas opacidades em vidro despolido com distribuição periférica e subpleural, que podem evoluir para condensações mais densas. Estos infiltrados podem ser difíceis de reconhecer na radiografia ântero-posterior do tórax (sensibilidade ~59%).

Achados que não são encontrados frequentemente nos doentes com COVID-19 incluem derrame pleural, linfoadenopatia e cavitações.

A sensibilidade da TAC tórax nos doentes com uma RT-PCR positiva é elevada (~97%), com uma especificidade de ~86%; nos doentes com sintomas constitucionais, mas sem sintomas respiratórios, a sensibilidade provavelmente é notavelmente inferior (~50%), embora seja possível que as alterações presentes no TAC surjam antes que os sintomas, configurando o estado de portador assintomático. 

Em relação à ecografia pulmonar, os estudos mostraram uma boa correlação entre os achados ecográficos e tomográficos, desde que o exame ecográfico seja realizado minuciosamente tentando visualizar mais janelas possíveis.

Achados ecográficos:

  • Pequenas opacidades de vidro despolido podem ser visualizadas como linhas B dispersas;
  • Opacidades de vidro despolido mais confluentes podem ser visualizadas como linhas B coalescentes (sinal da cascata);
  • Em doentes mais graves, pequenas consolidações periféricas podem ser detectadas à ecografia pulmonar, que aumentam de volume paralelamente à gravidade da doença;
  • Espessamento da linha pleural é outro achado presente nestes doentes.
Lung US Findings from Jacob Avila on 5 min Sono

A sensibilidade da ecografia pulmonar não está bem definida (provavelmente ~75%), mas a especificidade é bastante baixa, sobretudo nos doentes deitados (pode haver presença de linhas B e consolidações nos campos póstero-inferiores devido à atelectasia).

É importante perceber que os exames de imagem não podem diferenciar entre a COVID-19 e outras formas de pneumonia, pelo que devem ser sempre integrados no contexto clínico onde é raro que alterem a gestão e o tratamento dos doentes.

Imagem

Gestão do doente não entubado

Calcular o SOFA score a admissão.

O exame físico provavelmente não acrescenta nada, sobretudo quando os doentes reportam os sintomas acuradamente.

Não utilizar o estetoscópio. 

Ligar aos familiares diariamente.

Pensar em como minimizar a exposição do staff: toma diária vs. TID, utilizo da máscara pelos doentes, evitar procedimentos e testes inúteis.

Analises diárias: hemograma completo, função renal, ionograma completo.

Analises a cada 48h (se clinicamente justificado): D-dimero, PCR, ferritina, LDH, troponina, NT-proBNP, CK.

Cardiovascular

A ressuscitação com cristalóides EV deve ser evitada na maioria dos doentes, embora tenha indicação nos doentes hipovolêmicos (ex. diarreia). Privilegiar um balanço negativo. A descontinuação da terapêutica com IECAs e ARAs não está recomendada por rotina, ao menos que haja outra indicação presente (lesão renal aguda, hipotensão, choque, etc.), enquanto pode levar a instabilidade clínica e pior prognóstico.   

A cardiomiopatia fulminante pode ser uma complicação tardia, e o choque cardiogénico representa uma importante causa de morte nestes doentes. Ainda não está esclarecido se são consequências de uma cardiomiopatia viral, de uma cardiomiopatia de stress (tipo Takotsubo) ou da disfunção cardíaca devida a tempestade de citocinas. O que é certo, é que o compromisso cardíaco na COVID-19 é frequente e tem valor prognóstico.

Pulmonar

A histologia da doença pulmonar associada a COVID-19 costuma mostrar um dano alveolar difuso bilateralmente com exsudados celulares, descamação de pneumócitos, edema pulmonar e formação de membranas hialinas. Há também evidências de lesão viral direta no tecido pulmonar, não apenas sequelas inflamatórias. Curiosamente, uma boa parte destes doentes tem uma compliance significativamente maior do que a habitual relativamente às fracções de shunt, indicando que pode haver um fenótipo diferente do que o do ARDS típico. A desregulação da perfusão pulmonar poderá ser uma possível explicação. Além disso, os efeitos secundários resultantes do compromisso dos receptores ACE2 no pulmão compreendem uma diminuição do feedback negativo da angiotensina 2 (resultando em aumento dos níveis) e diminuição dos níveis da angiotensina. Estas alterações podem levar ao aumento da vasoconstrição pulmonar e ao compromisso da regulação dos mecanismos vasoconstrictores hipóxicos. Foi especulado, ainda, que a trombose e a hemorragia microvascular relacionadas com a extensa inflamação interstício-alveolar possam definir uma situação de “coagulopatia intravascular pulmonar disseminada”, distinta da CID clássica enquanto apresentaria níveis de D-dimero e enzimas cardíacos (->stress ventricular direito em contexto de hipertensão pulmonar) aumentados juntamente a níveis normais de fibrinogenio e plaquetas. Este modelo imunotrombótico é mais provável que se manifeste em doentes com factores de riscos cardiovasculares conhecidos (género masculino, hipertensão arterial, diabetes mellitus, obesidade).

Em suma, estamos perante uma doença ainda desconhecida, com características de ARDS, mas não só, e não sempre. Até ter um conhecimento mais completo sobre esta doença, a abordagem mais segura será aquela de utilizar as estratégias tradicionais para o ARDS (volumes correntes baixos e PEEP estandard ou elevada para evitar o atelectotrauma, ou ainda a APRV), tentando sempre, ao mesmo tempo, de individualizar o mais possível a estratégia ventilatória de cada doente.

Os médicos que enfrentaram esta doença inicialmente (ou seja na China e na Itália), tiveram que lidar com níveis de hipoxemia elevados que, juntamente com a preocupação relativa à geração de aerossóis através de técnicas como oxigenoterapia de alto fluxo e ventilação não invasiva, levou à recomendação da entubação precoce após a falência da suplementação de oxigénio com cânula binasal até 6L/min, sendo que também mostravam achados radiológicos parecidos ao ARDS e apresentavam taquipneia. Dados iniciais mostraram uma elevada mortalidade em doentes ventilados e, perante a escassez de recursos, os clínicos procuraram outras estratégias para atrasar ou evitar o inicio da ventilação mecânica invasiva. Por razões ainda desconhecidas, os doentes com COVID-19 apresentam frequentemente um grau de hipoxemia desproporcional ao grau subjectivo de dispneia, tendo sido chamados “happy hipoxemics”. Neste contexto, a prática do posicionamento em ventral dos doentes com COVID-19 moderada a grave pode representar um auxilio importante para melhorar a oxigenação e diminuir o trabalho respiratório. Também é importante realçar que a hipoxia não é um estimulo tão potente quanto a hipercapnia; em outras palavras, a dispneia é provocada muito mais pelas necessidades de ventilação e pelo trabalho respiratório (como acontece na presença de secreções respiratórias, acidose metabolica, espaço morto, infiltração do parenquima, elevada produção de CO2) do que pela hipoxia em si, por isso, na ausência destes factores, os doentes podem não ter uma sensação subjectiva de dispneia apesar das baixas concentrações de oxigénio.

Portanto, nos doentes com dispneia ou hipoxemia pode considerar-se posicionar o doente em decúbito ventral (idealmente 12-18 horas por dia, mudando de posição a cada 30 minutos – 2 horas: barriga para baixo -> deitado encima do lado direito -> sentado na cama com a cabeceira elevada -> deitado encima do lado esquerdo -> repetir o ciclo) e utilizar ON nasais simples (até 6 L/min, acima deste fluxo há potencial de aerossóis), oxigénio de alto fluxo ou CPAP com as devidas precauções. A preocupação que a oxigenoterapia de alto fluxo e a ventilação não invasiva possam aumentar o risco de transmissão viral não é suportada pela evidência. Em caso de VNI, privilegiar a ventilação com capacete. Em caso de oxigenoterapia de alto fluxo por cânulas nasais, o doente deverá usar uma máscara cirúrgica e deverá limitar-se o fluxo a <30 L/min. Em caso de BiPAP, privilegiar uma traqueia dupla com filtro HEPA e uma máscara sem a válvula anti-asfixia. Reduzir ao mínimo as fugas de ar e vestir os EPI indicados, além de utilizar um quarto de pressão negativa (quando possível) para a realização destas técnicas.    

Algoritmo de oxigenação gradual by Mark Ramzy (@MRamzyDO)

Evitar a EOT sempre que possível, os doentes inicialmente precisam de oxigénio e não de pressão positiva e, além disso, é um procedimento com risco de transmissão viral para os profissionais de saúde. Entubar todos os doentes que requerem mais de 6L por ON segundo o paradigma que circulava no inicio da pandemia pode sobrecarregar as UCIs e conduzir a EOTs desnecessárias, como pessoalmente tenho apurado na minha prática clínica diária. Contudo, o limiar para entubar será mais baixo que o normal, sendo que:

  • Os doentes podem desenvolver atelectasias silenciosas e agravar repentinamente, sem muitos sintomas;
  • As técnicas de pré-oxigenação (ambu) podem gerar aerossóis, pelo que é preferível uma entubação de sequência rápida sem ventilar com ambu;
  • A EOT requere muita preparação, pelo que é sempre preferível evitar uma entubação “crash”.

Atenção a velocidade de descompensação: ON 1L -> 6L em poucas horas, sinal mais sensível que a dispneia em termos de outcome negativo.

Evitar os broncodilatadores nebulizados, preferir MDI e só se realmente indicado.

Renal

A lesão renal aguda é frequente, pelo que é importante evitar os fármacos nefrotóxicos (ex. AINEs, vancomicina, etc.); além disso, suplementar potássio e magnésio nos doentes em tratamento com fármacos que prolongam o QT (ex. cloroquina, hidroxicloroquina).

O mecanismo predominante parece ser uma necrose tubular aguda secundária a falência multiorgânica, embora possa haver também deposição tubular de complemento e infeção viral directa das células epiteliais do túbulo proximal.

Infeccioso

Nos doentes com possível pneumonia bacteriana, iniciar precocemente ceftriaxona e azitromicina. Considerar linezolida em caso de suspeita de MRSA.

Utilizar paracetamol 1 g PO q6hr para analgesia e antipirexia.

Hematológico

A coagulopatia determinada pela COVID-19 representa cada vez mais uma realidade na prática clínica diária. A ligação entre trombose e inflamação já é universalmente reconhecida e a COVID-19 parece enquadrar-se neste âmbito. Geralmente, os doentes críticos têm um maior risco de eventos trombóticos devido a múltiplos factores, como as comorbilidades pré – existentes (ex. doença renal crónica), realização de testes invasivos, presença de dispositivos intravasculares, estados inflamatórios/infecciosos, etc., mas a taxa de eventos trombóticos parece superior nos doentes infectados pelo SARS-CoV-2. Neste sentido, também foram descritas outras componentes pró-trombóticas como a activação plaquetaria aumentada, a disfunção endotelial e a hipofibrinolise (também descrita no ARDS).

Prescrever a anticoagulação profilática (suspender se plaquetas < 30.000).

Transfundir plaquetas se < 30.000.

Estratégia conservadora de transfusão de hemoconcentrados (Hb <7 ou <8 se cardiopatia isquémica).

Se o fibrinogénio < 150, considerar plasma fresco congelado, crioprecipitado ou concentrado de fibrinogénio.

Há evidência muito limitada (e por enquanto não tão forte para mudar a prática clínica actual) que doentes com D-dimero > 2000 ng/ml podem beneficiar de anticoagulação Terapêutica (preferencialmente com monitorização da actividade anti-Xa), sendo que a CID que se verifica na COVID-19 é caracterizada por uma elevada hipercoagulabilidade. Num estádio mais avançado, a doença pode caracterizar-se por níveis de fibrinogénio baixos com um fenótipo mais hemorrágico; assim sendo a anticoagulação poderá ser deletéria nesta fase. Em caso de hemorragia e em presença de PT e aPTT aumentados, utilizar plasma fresco congelado ou Prothromplex.

O rolo da aspirina ainda é desconhecido (doentes gravemente hipercoagulados?).

Gastrointestinal

A COVID-19 pode causar um ligeiro aumento das transaminases, provavelmente secundário a diferentes mecanismos: infeção viral directa, hepatotoxicidade dos fármacos, fígado de choque, tempestade de citocinas.

Dermatológico

Foram descritas complicações cutâneas como fenómenos trombóticos, livedo reticular e purpura, em provável relação com lesões microvasculares de natureza trombótica e com deposição de complemento.

Cloroquina e Hidroxicloroquina

Os dois fármacos têm actividade anti-viral in vitro (interferem com o receptor ACE2 e interferem com o transito do vírus dentro das células) e propriedades anti-inflamatórias (actividade contra citocinas pro-inflamatórias como IL-1 e IL6). A hidroxicloroquina tem um perfil de segurança melhor. 

A dose de hidroxicloroquina é 400 mg PO BID no primeiro dia (dose de carga), seguida por 200 mg BID durante 5 dias, preferencialmente com a comida (sem ajuste renal ou hepático).

Neste momento, estes fármacos são off-label, e deveriam ser utilizados só no contexto de ensaios clínicos randomizados. Mesmo assim, as primeiras evidências que começaram a surgir nas últimas semanas apontam para a ausência de beneficio com a utilização destes fármacos.

Contraindicações: QT longo, epilepsia (baixam o limiar epiléptico, porfiria, miastenia grave, patologia retínica, deficiência de G6PD.

Complicações: Torsade de pointes, cardiomiopatia, supressão medular, hipoglicemia. 

Remdesivir

O Remdesivir poderá ser um antiviral eficaz (estudos in vitro e em animais com MERS), mas ainda não está disponível comercialmente. As primeiras evidencias disponíveis até agora apontam para uma falta de eficácia clínica, embora haja uma pequena tendência a uma maior rapidez de resolução dos sintomas (como o Oseltamivir?).

Vitamina C

Não há evidência de qualidade para suportar o uso de acido ascórbico na pneumonia viral. 

Lopinavir/ritonavir

Não há recomendação formal neste momento a não ser quando inserido num ensaio randomizado controlado.

Oseltamivir

Não funciona contra a COVID-19.

Corticoides

A administração precoce de corticoides pode aumentar a carga viral, pelo que devem ser utilizados só em presença de uma indicação forte, como a asma ou a DPOC agudizada e o choque refractários aos Vasopressores.

Em doses baixas (ex. metilprednisolona 40-80 mg/dia EV ou dexametasona 10 mg/dia durante 3-6 dias), há alguma evidência que podem ser utilizados em doentes com COVID-19 e ARDS com franca elevação dos parâmetros inflamatórios.

Tocilizumab

O Tocilizumab é um anticorpo monoclonal humanizado que actua bloqueando os receptores da interleucina 6 (IL-6), usualmente utilizado no tratamento da artrite reumatoide. Teoricamente, o Tocilizumab pode beneficiar os doentes com COVID-19 que desenvolvem uma tempestade de citocinas (com níveis elevados de IL-6).

De momento, não há evidencia de alta qualidade sobre a eficácia nestes doentes.

A dose é uma toma única EV de 4-8 mg/kg (normalmente 400 mg), que pode ser repetida após 12 horas se a resposta for inadequada (dose máxima=800 mg).

Efeitos adversos: elevação das transaminases, anafilaxia, risco aumentado de infeções oportunistas, perfuração gastrointestinal espontânea.

Possíveis indicações: ARDS grave, elevação progressiva dos parâmetros inflamatórios, choque refratário, bicitopenias, febre persistente e refrataria aos antipiréticos, deterioração clínica.  

Ventilação mecânica invasiva

O SARS-CoV-2 frequentemente não parece causar uma redução significativa da compliance pulmonar como no caso do ARDS tradicional, mas o problema primário será de reconduzir ao colapso alveolar (atelectasia) e/ou ao enchimento alveolar por fluidos. No primeiro caso, poderá ser privilegiada uma estratégia de ventilação baseada na ARDSnet com valores de PEEP elevados; no segundo caso, a APRV (Airway Pressure Release Ventilation), pensando num quadro de “pseudo-ARDS), como teorizado pelo intensivista Josh Farkas, poderá representar uma solução ventilatória mais eficaz. A hipercapnia permissiva é aceitável com as duas estratégias.

ECMO

VV ECMO pode ser utilizado para doentes com insuficiência respiratória, enquanto VA ECMO pode ser útil para doentes com cardiomiopatia fulminante e choque cardiogénico. Contudo, ainda não há indicações exactas.

Plasma de doentes curados

As recomendações actuais sugerem a utilização de plasma de doentes curados só em contexto de ensaios clínicos controlados.

Paragem cardíaca

A reanimação cardiorrespiratória representa um momento a elevado risco de contágio para os profissionais de saúde devido à exposição aos aerossóis que se verifica com as compressões torácicas e com a EOT. Portanto, estão recomendados todos os EPI mais avançados (ex. máscara N95, protecção para a face, etc.).

É fundamental realçar a importância das conversas sobre o final de vida, sobretudo em doentes com doenças e comorbilidades irreversíveis, já numa fase precoce, no sentido de evitar a exposição desnecessária ao vírus por parte dos profissionais de saúde.

  • O papel do team leader deve ser estabelecido, assim como os outros papeis na reanimação;
  • O team leader dá umas breves instruções antes de começas a reanimação;
  • É importante controlar a correta utilização dos EPI por parte de todos;
  • A comunicação durante a reanimação deve ser sucinta e directa;
  • Deve ser realizada a reanimação cardiorrespiratória só com compressões torácicas até ter uma via aérea definitiva;
  • Antes da via aérea definitiva, aplicar oxigénio com mascara com reservatório a 15 L/min sem humidificação;
  • Evitar NIV, oxigenoterapia de alto fluxo e ventilação com ambu para minimizar o risco de aerossóis;
  • Se o oxigénio passivo não estiver disponível, utilizar uma máscara cirúrgica e um lençol encima da boca do doente antes de iniciar as compressões torácicas;
  • Se o doente tiver um ritmo não desfibrilhavél, proceder com a RSI o mais antes possível para minimizar o risco de aerossolização;
  • Realização da EOT pelo membro mais experiente (interromper as compressões durante a entubação) e recorrer a videolaringoscopia se disponível;
  • Utilizar a capnografia para confirmar a posição do TOT, assim como para monitorização da ventilação e da eficácia da reanimação cardiorrespiratória;
  • Etiologias mais frequentes: insuficiência respiratória (~53%), insuficiência cardíaca com insuficiência respiratória (~33%), lesão miocárdica (~7%), causa desconhecida (~7%).
  • Para mais informações sobre este tópico, sugiro a leitura das orientações do European Resuscitation Council (https://erc.edu/sites/5714e77d5e615861f00f7d18/content_entry5ea884fa4c84867335e4d1ff/5ea885f34c84867335e4d20e/files/ERC_covid19_interactief_DEF.pdf?1588105217)

Cuidados Paliativos

Ansiedade

  • Apoio psicológico e espiritual
  • Lorazepam 0.5-2 mg PO/SL q4-6h PRN
  • Midazolam 0.2-0.5 mg EV bolus lento q15 min PRN ou infusão EV a 0.1-0.3 mg/hr
  • Considerar continuar a terapêutica crónica com SSRI e SNRI

Dispneia e dor aguda

  • Cabeceira da cama a 30º
  • Morfina 5-10 mg gotas q3h PRN ou 2-4 mg EV q2h PRN (não-DPOC)
  • Morfina 2-5 mg gotas q4h PRN ou 1-2 mg EV q2h PRN (DPOC)
  • Considerar perfusão de morfina se doente ainda sintomático e >3 bolus em 8 horas:
    • Calcular a dose inicial da perfusão consoante os miligramas totais usados em 8 horas (ex. 8 mg em 8 horas -> 1 mg/h)
    • Continuar as doses PRN ou aumentar a velocidade de perfusão

Delirio

  • Utilizar o Confusion Assessment Method (CAM) score, positivo se (1) e (2) e um entre (3) ou (4) estão presentes
    • (1) Alteração aguda do estado de consciência, flutuante
    • (2) Dificuldade em focalizar a atenção
    • (3) Pensamento desorganizado
    • (4) Alteração do nível de consciência (demasiado sedado ou demasiado hiperativo)
  • Luz de dia, escuro à noite
  • Reverter a doença aguda, se possível
  • Pedir apoio da Psiquiatria e dos Cuidados Paliativos
  • Haloperidol
    • Agitação ligeira: 0.5-1 mg EV ou 1-2 mg PO q6h e 1-2 mg 12h PRN
    • Agitação moderada: 2-4 mg EV
    • Agitação severa: 4-10 mg EV
    • Dose máxima: 20 mg/24 horas
  • Olanzapina
    • 2.5-5 mg (PO,SL,EV) q12h and 2.5 mg q4h PRN
    • Dose máxima: 30 mg/24 horas
  • Aripiprazole 5 mg PO/dia (dose máxima 30 mg/dia)
  • Ácido valproico 125-250 mg EV q8h PRN

Náusea e vomito 

  • Ondansetron 8-24 mg/dia EV/PO (causa obstipação)
  • Haloperidol 0.5-2 mg EV/PO q4-8h
  • Metoclopramida 10 mg EV/PO TID-QID
  • Olanzapina 2.5-10 mg PO (off-label, não causa obstipação)

Obstipação

  • Senna 2 cp PO ao deitar, até 2 cp PO TID
  • Macrogol 1-2 saquetas/dia
  • Bisacodilo PO/supositório rectal
  • Evitar docusato

Salivação excessiva

  • Glicopirrolato 0.2-0.4 mg EV q2h PRN secreções
  • Scopolamina 1.5 mg TD q72h

Prognóstico

Factores prognósticos negativos

  • Idade > 55 anos
  • Doença pulmonar crónica
  • Doença renal crónica
  • Diabetes
  • Hipertensão
  • Doença coronária
  • Imunossupressão
  • Tabagismo
  • Frequência respiratória >24 rpm
  • Frequência cardíaca > 125 bpm
  • SaO2 <90% em ar ambiente
  • D-dimero > 1000 ng//ml
  • Ferritina > 300 mcg/L
  • LDH > 245 UI/L
  • Linfócitos < 800
  • PCR > 100 mg/L
  • Razão neutrófilos/linfócitos > 3
  • Troponina (mas não há um cut-off definido)
  • SOFA score > 4

A grande maioria dos doentes infectados (> 80%) não requer hospitalização tendo doença ligeira ou assintomática; entre os doentes hospitalizados, ~10-20% são admitidos numa UCI, ~3-10% requer EOT e ~2-5% morre. A taxa de letalidade media está estimada entre 0.2% e 6.6%, a qual sobe para ~8% em doentes com 70-79 anos de idade e ~15% em doentes maiores de 80 anos de idade.

A possibilidade de reinfecção, assim como o desenvolvimento da imunidade protectora, são detalhes que ainda não estão delineados. A reinfecção com o SARS-CoV-2 é improvável; contudo, se o vírus subir mutações como no caso do vírus da gripe a imunidade será pelo menos parcial.

Alta vs. internamento

A maioria dos doentes infectados com o novo Coronavirus recupera espontaneamente, sem necessidade de nenhum cuidado medico. Os doentes com sintomas ligeiros podem ter alta para o domicílio, com a indicação de ficar em isolamento e seguir as indicações das autoridades de saúde assim como entrar em contacto com as linhas de apoio dedicadas em caso de agravamento. Ausência de hipoxemia e infiltrados pulmonares e capacidade de deambular sem dessaturação significativa são indicadores de baixo risco.

Os critérios para internamento hospitalar, segundo as normas da DGS, são os seguintes:

Idade Adulta (≥ 1 critério)

  • Ausência de condições de habitabilidade ou de exequibilidade do isolamento, no domicílio;
  • Presença de comorbilidades (DPOC, Asma, Insuficiência Cardíaca, Diabetes, Doença Hepática Crónica, Doença Renal Crónica, Neoplasia Maligna Ativa, Imunossupressão);
  • Febre alta (Temperatura ≥ 38.0ºC) persistente com mais de 48-72h ou reaparecimento de febre após apirexia;
  • Alteração do estado de consciência;
  • Instabilidade hemodinâmica;
  • Dispneia em repouso ou para pequenos esforços;
  • Frequência respiratória ≥ 30cpm;
  • Saturação periférica de O2 ≤ 94% (em ar ambiente), na ausência de outra causa;
  • Hemoptises;
  • Vómitos persistentes ou diarreia grave;
  • Pneumonia com documentação radiológica ou suspeita clínica de pneumonia;
  • Leucopenia, Linfopenia, ou Trombocitopenia, na ausência de outra causa.

Idade Pediátrica

  • Ausência de condições de habitabilidade ou de exequibilidade do isolamento, no domicílio;
  • Recém-nascidos filhos de mãe com infecção confirmada por SARS-CoV-2;
  • Febre alta persistente com mais de 3 dias de evolução;
  • Exaustão respiratória ou episódios de apneia;
  • Dificuldade respiratória grave:
    • Tiragem infra e supraesternal;
    • Gemido expiratório;
    • Taquipneia (< 2 meses: ≥ 60cpm; 2 – 11 meses: ≥ 50cpm; 1 –5 anos: ≥ 40cpm; Adolescentes; > 30cpm);
  • Saturação de O2 < 93% em ar ambiente;
  • PaO2 < 60 mmHg ou PaCO2 > 50 mmHg;
  • Alteração do estado de consciência (agitação ou irritabilidade, convulsões, hipotonia);
  • Instabilidade hemodinâmica;
  • Enzimas para o miocárdio aumentadas, alterações eletrocardiográficas ST-T, cardiomegalia e insuficiência cardíaca;
  • Desidratação grave ou vómitos;
  • Rabdomiólise;
  • Acidose metabólica.

COVID-19 em casa

É preferível criar uma “hot zone” em casa, ou seja, uma área onde se tira tudo que é trazido do hospital para depois lavar a roupa.  A seguir tomar duche e não esquecer de desinfectar chaves e telemóvel e lavar frequentemente as mãos.

Conclusões

Ainda não existem tratamentos dirigidos e clinicamente comprovados para a COVID-19. Infelizmente, a tendência que se observa dentro da comunidade médica é aquela de prescrever medicamentos pela actividade antiviral in vitro ou pelos potenciais efeitos anti-inflamatórios ou ainda baseados em estudos observacionais com múltiplas limitações e bias. É louvavél que estudos observacionais sejam realizados durante uma epidemia, mas muitas vezes eles não têm grupos de controle, têm um risco significativo de bias e utilizam surrogate endpoints, como a libertação viral, em vez de endpoints importantes para os doentes.

Em relação à pandemia, pessoalmente acho que estamos a enfrentar uma tríplice pandemia: por um lado temos os doentes que desenvolvem a doença, por outro temos os efeitos psicológicos da COVID-19 (distanciamento social, quarentena, medo de ficar doente, carga de stress nos profissionais de saúde, etc.) e, por fim, temos todos os outros doentes que deixaram de recorrer aos serviços de saúde mas que provavelmente também virão a ter um aumento da mortalidade.

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Outros recursos

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